滋养细胞疾病治疗的问题与对策

    葡萄胎的清宫次数

    根据我们收治的外院转来的患者情况，很多患者存在清宫次数过多的问题，一般不少于2-3次，甚至有多达4-5次者。

    过多的吸、刮宫，不但损伤大，出血多，易造成感染，对于以后的妊娠造成困难，而且可能造成防御机制的破坏，促成GTN的发生。

    根据子宫大小和具体清宫情况决定是否再次清宫

    既往认为葡萄胎清宫往往需要二次，主要是因为当时患者被诊断为葡萄胎时，大多已属中孕期。

    目前随着B超和hCG的测定的发展，葡萄胎获得诊断的孕周已大为提前。

    预防性化疗问题

    预防性化疗

    KIM

    高危患者发生GTN的比例由47%降至14%

    Berkowitz

    高危患者仅11%发展为GTN

    不应为防止约20%的恶变的患者而使80%的患者承受化疗的痛苦和危险

    只要有良好的随诊，即使发生恶变，也可以获得很好的疗效

    A Few Factors to be remembered

    预防性化疗不能改善低危患者的预后

    高危因素:年龄>40岁

    子宫>停经月份/迅速增大

    hCG >1,000,000IU/L

    咯血史

    巨大黄素化囊肿

    刮出物以小葡萄为主

     预防性化疗更适合于随诊有困难者

    氟尿嘧啶导致的腹泻及处理

    氟尿嘧啶导致化疗性腹泻的机理

    5-Fu 抑制肠内大肠杆菌的生长，造成体内菌群失调，尤其是加用CVF时

    化疗导致肠粘膜损伤，造成厌氧的微环境，有利于致病菌的生长

    肠粘膜损伤导致肠液分泌增加，小肠绒毛吸收功能下降

    处理原则

    及早发现，及时处理

    纠正菌群失调

    控制感染

    支持治疗

    预防及早期处理措施

    严格掌握氟尿嘧啶的剂量与输注速度

    出现早期症状时，及时停用化疗药物

    切忌边使用治疗措施，边继续化疗

    尤其要慎用止泻药物

    病原学检查

    粪涂片：Gram’s（-）杆菌减少，Gram’s（+）杆菌和球菌增多

    培养：

    难辨梭状芽孢杆菌（clostridium difficile）

    金黄色葡萄球菌

    补充Gram’s（-）杆菌

    表飞鸣或乳酶生： 0.9-1.8g tid

    整肠生：500 mg tid

    正常人大便灌肠

    抗生素的使用

    （去甲）万古霉素

    口服0.13/4次/日

    甲硝唑/替硝唑

    0.6tid

    必要时静脉抗生素使用

    合理应用抗霉菌药物

    耐药滋养细胞肿瘤患者的临床处理

    耐药性滋养细胞肿瘤的概念

    患者经2 – 3 个疗程化疗后hCG水平未呈对数下降，或呈平台状，甚至上升。

    患者经2 – 3 个疗程化疗后影象学检查提示肿瘤病灶不缩小或增大，甚至出现新的病灶。

    如经过一个疗程化疗后血hCG下降<20%，则提示有发生耐药的可能。

    耐药病例的预防

    病情监测

    规范治疗

    重视并发症、副作用的处理

    病情监测

    葡萄胎清宫后的随诊

    早期发现，早期治疗，减少晚期病例的发生

    化疗过程中的监测

    准确判断病情变化，从而采取有效措施

    化疗后的随诊

    病情监测中的几个问题

    hCG测定：

    杜绝半定量测定

    采用敏感方法

    正常值问题

    胸平片VS肺CT

    胸片与肺CT 的不符合率达62.2%

    微小病灶45.1%

    隐蔽部位45.1%

    大小不一致9.8%

    有条件者最好在诊断葡萄胎后，即做肺CT

    规范治疗

    获得最佳治疗效果

    减少毒副作用

    避免诱导耐药

    FIGO提出的滋养细胞肿瘤解剖分期(2000)

     期别 定义

     I 病变局限于子宫

     II 病变超出子宫但局限于生殖器官

     III 病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移

     IV 病变转移至脑肝肠肾等其他器官

    FIGO2000滋养细胞肿瘤预后评分标准

    FIGO推荐诊断标准

    临床诊断时应结合解剖分期与预后记分, 如一患者为绒癌脑转移, 预后评分为16分, 则诊断时应标注为绒癌Ⅳ:16。

    该分期与评分系统更加客观的反映了GTT患者的实际情况, 在疾病诊断的同时更加简明地指出了患者除分期之外的病情轻重及预后危险因素。一些期别较早的患者可能存在较高的高危因素,而一些期别较晚的患者可能仍属于低危组。

    规范治疗

    化疗：合理、足量、及时

    滋养细胞肿瘤的特点

    化疗药物及方案的选择

    综合治疗，切忌静脉化疗“一招鲜”

    了解并利用药物的药代动力学特点

    合理、适时施行手术治疗

    化疗为主并非化疗唯一

    合理、及时的手术有利于缩短疗程、减轻病人的负担、避免耐药病例的发生

    手术一般宜在hCG正常或稳定于较低水平时进行

    急诊手术

    重视并发症、副作用的处理

    了解药物的毒副作用

    熟悉毒副作用的处理

    保证化疗的正常进行

    支持治疗

    积极纠正水、电解质平衡

    营养支持

    合理使用GCSF

    耐药病例的化疗

    国外方案

    EMA/CO

    EMA/EP

    ICE

    协和医院

    I.5FU+KSM+AT1258

    II.5FU+KSM+VP16

    III.FUDR 替代5FU 的尝试

    VCR+5-FU+KSM+AT1258方案

    5天为一疗程，疗程间隔21天。

    VCR 2mg + NS 30ml iv 第1天

    5-FU 25 – 26 mg/kg/d iv drip 第1 – 5 天

    KSM 5 – 6 ug/kg/d iv drip 第1 – 5 天

    AT1258 0.5 – 0.6 mg/kg/d iv 第1 – 5 天

    VCR+5-FU+KSM+Vp16方案

    5天为一疗程，疗程间隔21天。

    VCR 2mg + NS 30ml iv 第1天

    5-FU 800 - 900 mg/m2 iv drip 第1 – 5 天

    KSM 200 ug/ m2 iv drip 第1 – 5 天

    VP16 100 mg/ m2 iv 第1 – 5 天

    FAEV方案

    FUDR：750~800mg.m-2.d-1+5%GS500ml，d1-5，8hr匀速静脉滴注；

    ActD：200μg.m-2.d-1+5%GS200ml，d1-5，静脉滴注；

    VP16：100mg.m-2.d-1+NS200ml，d1-5，静脉滴注；

    VCR：2mg+ NS30ml，d1，静脉推注。

    化疗间隔为21天。

    EMA/CO 方案具体用法

    Day 1 Vp-16 100mg/m2 +NS 300ml iv drip

     KSM 500ug + 5%GS 200ml iv drip

     MTX 100mg/m2 + NS 30ml iv

     MTX 200mg/m2 + NS 1000ml iv drip

    Day 2 Vp-16 100mg/m2 +NS 300ml iv drip

     KSM 500ug + 5%GS 200ml iv drip

     CVF 15mg im q12h x 4

    Day 8 VCR/VDS 2mg + NS 30ml iv

     CTX 600mg/m2 (IFO 1600mg/m2) +NS 500ml iv drip

    Day 15 重复下一周期

    *Day1 Day2 要求水化

    EMA/CO 方案

    Bagshawe于1984年首先将EMA/CO用于高危滋养细胞肿瘤患者的治疗后，该方案即被广泛地应用于临床。Newlands等分析了10年148例高危及耐药滋养细胞肿瘤患者采用EMA/CO化疗的疗效，完全缓解率为80%，完全缓解率后复发率为5.4%。 (Br. J Obstet Gynecol, 1991, 98:550-557.)

    北京协和医院经验

    北京协和医院对51例已平均接受8.2个疗程化疗的耐药患者，又经平均6.9个疗程EMA/CO方案化疗及/或手术与放射介入综合治疗后，64.7%（33/51）获完全缓解，完全缓解后复发率仅为6.7%，从而进一步说明，对于耐药患者EMA/CO是可选用的有效化疗方案。

    EMA/EP 方案具体用法

    Day 1 Vp-16 100mg/m2 +NS 300ml iv drip

     KSM 500ug + 5%GS 200ml iv drip

     MTX 100mg/m2 + NS 30ml iv

     MTX 200mg/m2 + NS 1000ml iv drip

    Day 2 Vp-16 100mg/m2 +NS 300ml iv drip

     KSM 500ug + 5%GS 200ml iv drip

     CVF 15mg im q12h x 4

    Day 8 Vp-16 150mg/m2 + NS 500 ml iv drip

     DDP 75mg/m2 + 3%Nacl 300 ml iv drip

    Day 15 重复下一周期

    *化疗过程中要求水化

    J Clin Oncol 2000,18:854-95.

    EMA/EP方案

    对于晚期多发转移，特别是脑转移的患者，一旦发生耐药后，EMA/CO也难以达到满意的治疗效果。而对EMA/CO发生耐药或治疗后复发者，采用EMA/EP及/或联合手术治疗后仍可获得70%的完全缓解 。（J Reprod Med, 1998,43:111-118. J Clin Oncol, 2000,18:854-859. J Reprod Med, 2004,49:443.）

    我院14例EMA/EP

    平均6.2个疗程

    CR9例（64.3%）

    PR4例（28.6%)

    PD1例（7.1%）

    VIP Regimen

    ICE Regimen

    If significant cisplatin-induced renal or neurologic toxicity occurs, carboplatin can be substituted for cisplatin in the ICE protocol.

    放射介入治疗

    超选择性动脉插管不但可以从影像学上对疾病的诊断提供佐证，更重要的价值在于其治疗方面：栓塞止血与灌注化疗

    盆腔动脉造影显示子宫弥漫病灶

    手术治疗

    适时、适当的手术治疗是处理耐药病例的重要环节。

    典型病例1：32岁，G 2P1，绒癌I期，外院反复化疗14程，血清βhCG波动。转我院FAEV化疗4程后，βhCG6.4，切除子宫，病理：绒癌，巩固2程后出院。

    典型病例2：26岁，绒癌III期，反复化疗22程，血清βhCG波动，右肺下叶小阴影随化疗略有变化。第三段化疗4程后，转我院FAEV化疗4程后，βhCG4.2，切除右肺下叶，病理：绒癌，术后血清hCG转为正常。

    临床经验

    北京协和医院对51例绒癌耐药患者，在EMA/CO化疗期间根据耐药病灶的不同部位，有7例患者进行了次广泛子宫切除术，8例进行了肺叶切除术，1例因肠转移肠梗阻进行了部分小肠切除术，该16例患者经治疗后完全缓解率为87.5%。（中华妇产科杂志，1997）

    Lehman等报道了33例化疗耐药的患者，29例次进行了全子宫切除术，4例次进行了肺叶切除术，3例次分别进行了肾切除术、开颅手术及部分肝叶切除术，该组完全缓解率达80%以上（J Clin Oncol, 1994, 12:2737）。